Priamy predchodca Ponitrianskeho múzea – Nitrianske vlastivedné múzeum bolo zriadené v decembri 1962 a umiestnené do bývalého Veľkého seminára. Múzeum v Nitre nikdy nemalo vlastnú budovu a tento fakt veľmi nepriaznivo vplýval na celú jeho činnosť a spôsoboval aj jeho častú nefunkčnosť. Až v polovici sedemdesiatych rokov začalo plniť všetky svoje úlohy, keď bolo patrične personálne a technicky vybavené. Pracovníci múzea okrem vlastnej muzeálnej práce rozvíjali na tie časy netradičné aktivity. Snahou bolo nájsť a udržať si svojich návštevníkov a preniknúť do povedomia čo najširšieho okruhu záujemcov. Múzeum spolupracovalo so školami, krúžkami, neformálnymi skupinami a jednotlivcami, vytváralo priestor na prezentáciu pozoruhodných aktivít, ktoré inde nenašli miesto, alebo ich k tomu predurčovali historické priestory Veľkého seminára. Známe bolo Divadlo pod hradom, Galéria detskej výtvarnej tvorby, činnosť Nitrianskeho kvarteta, komorné koncerty, festival Cithara aediculae aj cykly prednášok.

Postupom času sa stala známou a hojne navštevovanou svojho času najkomplexnejšia archeologická expozícia na Slovensku. Využívali ju pedagógovia na vyučovacie hodiny, a to nielen z Nitry a okolia, ale z celého západného Slovenska. Populárne sa stali dni otvorených dverí s ukážkami muzeálnej práce i ľudových remesiel. Takýmito aktivitami sa Nitrianske múzeum zaradilo medzi priekopníkov moderného múzea. V roku 1990 sa múzeum presťahovalo do budovy bývalého mestského domu – radnice na Štefánikovej triede. Dnes Ponitrianske múzeum ako zariadenie vlastivedného typu realizuje svoju zbierkotvornú činnosť v oblasti botaniky, zoológie, archeológie, histórie, etnografie a numizmatiky.

Stále expozície

Skvosty dávnovekého Slovenska - expozícia predstavuje vyše 2300 unikátnych archeologických nálezov od doby kamennej až po 18. storočie z územia celého Slovenska

Nitriansko v zrkadle dejín - výstava približuje širokej verejnosti kultúrno-historický vývoj historického Nitrianska od praveku, cez včasnú dejinnú dobu, až po stredovek so zreteľom na situáciu vo veľkomoravskej dobe, resp. v 9.-10.storočí

Život v lesných a vodných biotopoch – výstava prírody